กัปตันแจ็ค สแปร์โรว์ (จอห์นนี่ เดปป์) ผู้มีนิสัยแปลกประหลาด เขาบางทีอาจเป็นโจรสลัดที่เก่งกล้าที่สุด หรือเฮงซวยที่สุดในประวัติศาสตร์ก็ได้ ขึ้นกับมุมมองของคุณเอง จะต้องเข้าไปพันพัวกับเรื่องลี้ลับพิศวงเหนือธรรมชาติอีกทีหนึ่ง ถึงแม้คำสาปแช่งที่เรือกางล็คเพิร์ลจะสลายไปแล้ว ภัยรุกรามที่น่าขนพองสยองเกล้ามากกว่า กลับคืบคลานเข้ามาใกล้กัปตันแจ็คแล้วก็ลูกเรือตัวยุ่งของเขา เหตุเกิดขึ้นจากการที่กัปตันแจ็คของพวกเรา ติดเงินเลือดที่จะต้องชดเชยให้กับ เดวี่ โจนส์ (ใบเสร็จรับเงินล์ ไนฮีย์) ผู้มีอิทธิพลเหนือน่านมหาสมุทร กัปตันเรือฟลายอิ้ง ดัทช์แมน ซึ่งเหนือกว่าเรือทุกลำในเรื่องของความเร็วรวมทั้งความเงียบกริบ หากว่าแจ็คไม่บางทีอาจคิดหาทางเอาชีวิตรอดจากข้อตกลงขี้ข้านี้ได้ล่ะก็ เขาจะถูกสาปให้จำต้องดำรงชีวิตเป็นลูกน้องของโจนส์ไปชั่วนิจนิรันดร หัวข้อนี้เองได้กัดกันแผนสมรสระหว่าง วิลล์ เทอร์เนอร์ (ออร์แลนโด บลูม) และก็ เอลิซาเบธ สวอนน์ (เคียร่า ไนท์ลีย์) ผู้ซึ่งพบว่าตนเองจำเป็นต้องเข้าไปเกี่ยวพัน กับเรื่องราวโชคร้ายของแจ็คอีกครั้งหนึ่ง ซึ่งนำมาซึ่งการก่อให้เกิดการประจันหน้ากับสัตว์ร้ายที่ทะเล ชาวเกาะที่ไม่เป็นมิตรเอาซะเลย นักทำนาย เทีย ดัลม่า (ทุ่งนาโอมิ แฮร์ริส) หรือจนกระทั่งการปรากฏตัวขึ้นอีกทีอย่างน่าฉงนของ บู๊ทสแตร็ป ใบเสร็จรับเงินล์ (สเตลแลน สการ์สการ์ด) บิดาที่หายสูญไปนานของวิลล์ ในเวลาเดียวกัน นักล่าโจรสลัดผู้ไม่มีเมตตาปรานี ลอร์ดคัทเลอร์ เบ็คเก็ตต์ (ทอม ฮอลแลนเดอร์) ที่บริษัทอีสต์ ประเทศอินเดีย เทรดดิ้ง คัมปะนี ก็มุ่งมั่นที่จะคว้า “หีบวิญญาณ” ตามตำนานมาเอาไว้ภายในครองให้ได้ ตามคำกล่าวขวัญ ไม่ว่าใครที่ได้เป็นเจ้าของหีบวิญญาณ จะมีอำนาจเหนือ เดวี่ โจนส์ และก็เบ็คเก็ตต์ก็ตั้งอกตั้งใจที่จะใช้อิทธิพลเป็นอย่างมากนี้ สำหรับการกำจัดโจรสลัดให้หมดไปจากสมุทรแคริบเบียน เพราะระยะเวลาในท้องมหาสมุทรได้เปลี่ยนไป เหล่านักธุรกิจและก็ขุนน้ำเจ้าขุนมูลนายเริ่มเปลี่ยนเป็นโจรสลัดตัวจริงเสียงจริง… โจรสลัดผู้รักอิสระเสรีแล้วก็ความสนุก อย่างแจ็ครวมทั้งลูกเรือของเขา จึงมีโอกาสที่จะเพิ่มความเสี่ยงสำหรับการหมดสิ้นเผ่าพันธุ์